Jak Mike zdůrazňuje, problém přesahuje úrovně financování.

Jak Mike zdůrazňuje, problém přesahuje úrovně financování.

Ve skutečnosti to není tak docela pravda. Blíží se to například zlatému standardu grantů NIH, R01. Tyto granty obecně poskytují kolem 150 000 až 250 000 USD ročně po dobu tří až pěti let na financování projektu a většina stížností se obvykle týká těchto grantů. Je to proto, že recenzenti bývají ohledně takových grantů dost konzervativní. Důvodem je, že tyto granty poskytují spoustu peněz po mnoho let a mohou být na konci každého grantu obnoveny prostřednictvím procesu známého jako konkurenční obnova, ve kterém řešitel podává zprávu o pokroku dosaženém v předchozím grantovém období a navrhuje kam se chce v příštích pěti letech dostat. Jinými slovy, R01 je obrovský závazek, a opět ne bezdůvodně, recenzenti chtějí vidět spoustu předběžných údajů, které by naznačovaly, že projekt je proveditelný a pravděpodobně přinese výsledky, které zlepší naše chápání nemoci a povedou ke strategiím pro terapie. Je to přesně ten typ grantového mechanismu navržený tak, aby se podíval na otázku, jako je tato popsaná v článku:

Ve studii, která se ptá, zda molekulární dráha, která urychluje růst buněk rakoviny tlustého střeva, podporuje také růst buněk rakoviny prsu, chce hlavní výzkumník nakonec najít bezpečný lék, který by zabránil rakovině prsu. Na pětileté studium získala grant typické velikosti o něco více než 1 milion dolarů.

Tento plán, řekl vyšetřovatel Louise R. Howe, docentka výzkumu na Weill Cornell Medical College, je prvním, kdo potvrzuje její hypotézu o cestě v buňkách rakoviny prsu. Ale i kdyby to bylo správné, čeká nás mnohem tvrdší výzkum, protože neexistují žádné léky, které by cestu zablokovaly, a i kdyby ano, neexistují žádné záruky, že by byly bezpečné.

Ve skutečnosti do určité míry souhlasím s Kolatovou tezí, totiž že velká část grantového financování v NIH je příliš konzervativní a že NIH by měla najít způsob, jak financovat inovativnější a „riskantnější“ granty. Ve skutečnosti mám sklon schvalovat různé iniciativy na financování inovativního výzkumu, jako jsou „průkopnické ceny“, které jsou určeny k financování výzkumu zkoumajícího „nápady, které mají potenciál velkého dopadu, ale mohou být příliš nové, pokrývají příliš rozmanitou škálu oborů. nebo být ve fázi příliš brzy na to, aby obstály dobře v tradičním procesu vzájemného hodnocení“ a takzvané „transformativní granty R01“ pro „navrhování výjimečně inovativního, vysoce rizikového, originálního a/nebo nekonvenčního výzkumu s potenciálem vytvořit nebo zvrátit základní paradigmata.”

Jeden rozdíl mezi mnou a těmi, kteří volají po reformě grantového procesu NIH, je ten, že otevřeně přiznávám, že nemám žádná data, která by podpořila mé předsudky, že současný systém je příliš konzervativní a že je třeba najít způsob, jak financovat inovativnější (nebo alespoň jiný) výzkum. Vadí mi, že ani Begley, Kolata, ani žádný z vědců, s nimiž oba mluvili, se nezdají být schopni předložit žádná tvrdá data nebo vědu, která by podpořila jejich zaujatost. Věří, že financování riskantnějších projektů povede k lepším výnosům než setrvání u pomalého postupu přírůstkové vědy. Mají anekdoty o vědcích, jejichž nápady byly později ověřeny a potenciálně změnily hru, kteří nemohli získat financování NIH, ale jak často se to skutečně stává? Naprostá většina „divokých“ nápadů je považována za „divoké“ právě proto, že jsou nové a neexistuje pro ně dobrá podpora. Jakmile se pro ně nashromáždí důkazy, už se nepovažují za tak „divoké“. Ještě důležitější je, že se díváme přes to, co my lékaři rádi nazýváme „retrospektoskop“, který, jak říkáme, vždy poskytuje vidění 20-20. Dnes víme, že vědci, jejichž bědové anekdoty popisující depradace NIH, skutečně na něčem byli. Kolik dalších navržených nápadů, které se v té době zdály inovativní, ale nakonec nikam nevedly?

nevíme.

Také přesně nevíme, jak by si NIH mezi tolika „rizikovými“ projekty vybrala. Sanjay Srivastava, píšící o článku NYT, klade vynikající otázku:

Praktickým problémem je, že bychom museli najít nějaký způsob, jak si vybrat mezi vysoce rizikovými studiemi. Problém, na který všichni poukazují, je ten, že v současném systému musí vědci předkládat předběžné studie, držet se postupných variací dobře zavedených paradigmat, ujišťovat grantové panely, že jejich návrh se vyplatí atd. Předpokládejme, že se od toho vzdálíme … jak byste si vybrali mezi všemi riskantnějšími návrhy?

Lidé rádi poukazují na historické objevy, které by nikdy nefinancovala NCI, která je bezpečná. Ale může být chybou se domnívat, že tyto studie by byly financovány riskantní NCI, protože máme výhodu zpětného pohledu a mnoho zapomínání. Před provedením výzkumu – tj. v době, kdy by se jednalo o grantový návrh – by každý z těchto rádoby průlomových návrhů vypadal stejně slibně jako tucet jejich současníků, které se ukázaly jako slepé uličky. a nyní jsou ztraceny v historii. Není tedy vůbec jasné, že by všechny tyto průlomy byly financovány v rámci systému, který podstupoval větší riziko, protože by soutěžily s ještě větším množstvím stejně (ne)slibných vysoce rizikových nápadů.

Jinými slovy, mnoho současných kritik na způsob, jakým NIH vybírá granty, jaké navrhuje NYT, spočívá na velké míře selektivní paměti a zkreslení potvrzení. Věda, která je úspěšná, je zapamatována; návrhy, které nikam nevedou, jsou ztraceny v mlhách času. Vědci, jejichž práce byla později potvrzena poté, co ji NIH nefinancovala, jsou zapamatováni a tvoří dobrou tiskovou kopii. Mnohem více vědců, jejichž práce nebyla financována a nikam nešla, není.

Navíc je snadné tvrdit, že všechna ta ošklivá předběžná data nejsou nutná, že bychom měli financovat „věrohodné“ studie, které zní slibně. Jsou to však předběžné údaje, které je podporují, které mění studie ze spekulativních na věrohodné. Bez těchto údajů jsou možnosti prakticky nekonečné a jen málo k rozlišení skutečně věrohodných návrhů od zajímavých, ale nepravděpodobných nápadů.

Samozřejmě, vzhledem k tomu, že konzervatismus grantového procesu NIH má vždy tendenci být spíše stížností, když je financování omezené, dokázal bych si představit způsob testování hypotézy, že financování „riskantnějšího“ výzkumu vede k dalším průlomům. Bylo by to nedokonalé, ale mohlo by to poskytnout dostatek důkazů pro ospravedlnění dalšího zkoumání této myšlenky. Konkrétně mám na mysli období od fiskálního roku 1998 do roku 2003, během kterého se rozpočet NIH díky podpoře obou stran zdvojnásobil. NIH se mohla podívat na údaje o financování z tohoto období a položit několik otázek:

Byly financovány více „rizikovější“ granty?Jaký byl výsledek těchto grantů?Bylo „rizikovější“ granty více či méně pravděpodobné, že vyústily v nové způsoby léčby, které ovlivnily přežití pacientů s rakovinou?

Uvědomuji si, že by bylo těžké přijít s měřeními, která by zodpověděla takové otázky, které by byly skutečně objektivní, ale i nedokonalá data o tomto skóre by byla lepší než ta, která máme nyní, což v podstatě nejsou žádná data. Nebo alespoň pokud taková data existují, nemohl jsem je najít. Možná je to proto, že předpoklad, že musí být zapotřebí více „inovativního“ výzkumu, protože jsme za posledních 37 let neovlivnili míru přežití rakoviny tak, jak si myslíme, že bychom měli, což znamená, že potřebujeme více inovativního výzkumu. Kruhové uvažování v celé své kráse, alespoň bez některých tvrdých dat. Vzhledem k tomu, že to, co se stalo v reakci na zdvojnásobení rozpočtu NIH, bylo v podstatě výdajové řádění, které přilákalo více žádostí než kdy jindy do NIH a podnítilo další budování výzkumných zařízení univerzitami, mám spíše podezření, že taková studie by neukázala, co zastánci o změně způsobu, jakým NIH rozhoduje o tom, jaký výzkum bude financovat.

Symptom nebo nemoc?

Blogger Mike the Mad Biologist se při dvou příležitostech zeptal, nejprve v reakci na článek NEWSWEEK a poté v reakci na tento článek NYT: Zaměňují tito kritici symptom s nemocí? Jak Mike zdůrazňuje, problém přesahuje úrovně financování. Spíše jde o pobídky. Jde o to, kam jdou peníze a co je financováno. V tomto ohledu je NIH v dnešní době hluboce schizofrenní. Druhy slibných vysoce rizikových návrhů obecně nepocházejí od velkých, multiinstitucionálních, spolupracujících skupin. Zájmů je příliš mnoho a takové skupiny bývají v sázce příliš mnoho na to, aby podstoupily mnoho rizik. Právě ten typ výzkumníka, který navrhne riskantní projekty všech těchto reformátorů, je malý, nezávislý výzkumník financovaný z R01. Na co však NIH v poslední době přesouvá své prostředky?

Velká věda. Velké projekty. Walter Boron to dobře vyjádřil v komentáři ve fyziologii před třemi lety:

Ale stále je tu ještě jeden kousek skládačky s výplatní linií: přidělování NIH dolarů, někdy nařízené Kongresem a často podle rad výborů nezávislých vyšetřovatelů. Zlomek rozpočtu NIH věnovaný na výzkum nezávislými výzkumníky (tabulka 1) od roku 1998 do roku 2003 neustále klesal. Naopak výdaje na jiné programy včetně „velké vědy“ – sekvenování genomů, klinické studie a další nákladné a zdlouhavé projekty – neustále stoupal. Kde je hranice mezi přesunem finančních prostředků do velké vědy a přesto zachováním zdravého portfolia výzkumu nezávislých výzkumníků? Když je NIH v penězích (např. výplatní linie 25. percentil pro výzkum nezávislými vyšetřovateli), může mít takový posun smysl. Příkladem je sekvenování lidského genomu, které bylo neocenitelné. Ale co sekvenování genomu olihně, které recenzeproduktu.top bych osobně rád viděl? Než se budeme zabývat touto otázkou, prozkoumejme hodnotu výzkumu iniciovaného výzkumnými pracovníky a nebezpečí jeho přerušení byť jen na několik let.

Vědeckým motorem, který pohání translační výzkum – a který také pohání velkou vědu – je nezávislý výzkumník. Je to nezávislý vyšetřovatel, kdo školí další generaci výzkumníků. Navíc k objevům téměř vždy dochází, když chytří nezávislí vyšetřovatelé narazí na neočekávané nálezy a poté je vytřídí. Takové klopýtnutí je nepředvídatelné. Čím větší objev, tím nepředvídatelnější. Ač se to může zdát znervózňující, nejlepší způsob, jak investovat do objevování, je financovat nejlepší nezávislé vyšetřovatele a nechat je klopýtnout.

Dr. Boron samozřejmě také nemá žádná data, která by podpořila jeho tezi, ale ilustruje konflikt mezi „velkou vědou“ a inovací, kterou reformátoři NIH prosazují. Také, pokud se počítají neoficiální důkazy, pak mi dovolte položit na stůl svou vlastní osobní anekdotu. Jeden ze dvou projektů, na kterých nyní pracuji, vzešel ze zcela náhodného objevu ze strany mého spolupracovníka, který sledoval zcela nečekané pozorování. Na základě tohoto objevu NIH financovala dvě R01 a ASCO Foundation financovala mě. Na základě mé anekdoty musí NIH financovat riskantní a inovativní výzkum.

Ano, dva mohou hrát anekdotovou hru.

Všechny hlouposti však stranou. Jedním z problémů je, že veřejnost má poněkud zkreslený pohled na to, jak věda funguje. Věda obecně vede k postupnému pokroku. Někdy dokonce dochází k obdobím stagnace, během kterých, nebo to tak vypadá, je jen velmi málo objeveno a učiněno málo pokroků. Průlomové objevy, jako je objev HER-2, jsou mnohem méně běžné než postupné shromažďování znalostí a porozumění, které staví na tom, co bylo provedeno dříve. Dokonce i průlom, jako je HER-2, byl postaven na tom, co přišlo dříve, protože k práci Dennise Slamona by nemohlo dojít, kdyby nebylo Roberta Weinberga, který HER-2 objevil jako první.

Myslím, že tento problém lépe vystihuje Wafik el-Deiry, lékař-vědec, který objevil p21WAF1/CIP1, velmi důležitý regulátor buněčného cyklu, jehož expresi aktivuje p53. Na Dr. el-Deiry považuji za skvělé, že je na Twitteru, kde tweetoval v reakci na článek NYT:

Hlavní pokroky ve výzkumu rakoviny pocházejí ze základního výzkumu bez očekávání okamžitého dopadu na životy pacientů

A následoval tento tweet:

Ano, obávám se změn, které by nás mohly zastavit tím, že budeme přikládat menší hodnotu základní vědě více o hi risk koláč na obloze

Souhlasím a sdílím obavy Dr. el-Deiryho. Onkogeny, tumor supresorové geny, HER-2, intracelulární signální molekuly, všechny tyto a další byly objeveny základními vědci pracujícími, protože prostě chtěli vědět, jak buňky fungují a co se pokazí, aby se změnily na rakovinné. Obávám se, že ve spěchu s financováním „inovativnějšího“ a „translačního“ výzkumu bude základní věda vynechána. Znepokojuje mě to, že bez základní vědy nemůže existovat žádná translační věda. Translační výzkum závisí na neustálém přílivu nových pozorování a nových objevů v základní vědě.

Ještě důležitější je, že nelze předvídat, odkud tyto nové objevy pocházejí. Někdy vycházejí přímo z levého pole, jako je výše zmíněný projekt, na kterém nyní pracuji a který vzešel z náhodného objevu mého spolupracovníka a má potenciál vyústit ve skvělou novou léčbu nejen rakoviny prsu, ale také melanomu. Nebyl to druh objevu, který by mohl být předpovězen, a možná by si ho nikdy nikdo nevšiml, kdyby to nebyl základní vědec sledující zvědavost, kam to vedlo. V každém případě ti, kdo obhajují financování „rizikovějšího“ výzkumu, musí hodně věřit současným vědcům, kteří slouží ve studijních sekcích NIH, aby zjistili, které návrhy jsou skutečně inovativní. Nejsem si jistý, zda sdílím tuto víru. Ve skutečnosti jsem si jistý, že ne. S rizikem rozboru pointy zopakuji, že mnoho průlomů nemohlo být v návrhu výzkumu předem identifikováno. Navíc nelze dostatečně zdůraznit, že translační výzkum závisí na stálém proudu zajímavé vědy z laboratoří základních vědců. Vysušte ten proud a translační výzkum se zpomalí.

To je důvod, proč se vrátím k názvu tohoto příspěvku inspirovanému baseballem a tvrdím, že není nutné žádné radikální přepracování toho, jak NIH rozděluje granty. Portfolio výzkumu financovaného NIH musí být spíše vyvážené, než je tomu nyní. Stejně jako dobrá sestava úderů potřebuje výzkumné portfolio NIH správnou kombinaci „útočníků“, včetně těch s vysokým průměrem, kteří mají tendenci zasáhnout téměř všechny základní zásahy (návrhy „bezpečnější vědy“); chytří utilitáři, kteří dělají věci tím, že hodně dávají míč do hry různými metodami, jako jsou prapory, malé bloopery, line drive (eklektičtější návrhy, které mohou zahrnovat více disciplín); a sluggers, kteří mohou odpálit míč z parku, ale mají tendenci stávkovat hodně (vysoké riziko, vysoká odměna návrhy). Nalezení správné směsi je obtížné a přirozeně dojde k neshodě ohledně toho, co je to „sladké místo“.

jav heyzo free online MLMM-017 五十路美熟女ベスト 紅月ひかり 4時間 美尻妖艶マドンナ MIDV-240 極道オヤジの手慣れた媚薬調教で肉便器と化した巨乳女教師 中山ふみか MIDV-237 都会の生意気なメスガキを田舎オヤジの絶倫チ○ポで死ぬ程イカせてわからせるっ! 小野六花 AQUBL-003 【VR】異常性欲者に媚薬漬けにされてマゾ堕ちした女 乃木はるか SIVR-238 【VR】彼女の妹のどストライクはまさかの僕!?イタズラな笑顔で大胆すぎるおっぱい誘惑VR 愛宝すず